مراحل تولید دارو

بیماری و دارو
کشف داروهای جدید و مراحلی که از کشف تا عرضه آنها به بازار دارویی طی می شود، موضوع جالبی است. امروزه آگاهی دقیق از ساز و کار بیماریها برای دستیابی به داروهای جدید امری ضروری محسوب می شود. در واقع می توان گفت که هر بیماری حاصل به هم خوردن نظم طبیعی یکی از چرخه های فعالیت بدن است، بنابراین با دانستن اینکه کدام چرخه بدن از نظم طبیعی خود خارج شده است، می توان دارویی را به کار برد که دوباره آن را به حالت اولیه باز گرداند.

منشاء داروها
به طور کلی داروها از نظر منشاء به سه گروه طبیعی، نیمه صناعی و صناعی تقسیم می شوند.

داروهای طبیعی
داروهای طبیعی داروهایی هستند که از منابع طبیعی به دست می آیند. اینگونه فرآورده ها یا به صورت خام مصرف می شوند، مثل عصاره گیاه آلوئه برای درمان بیماریهای پوستی یا جگر برای درمان بیماریهای شب کوری و یا شامل مواد شیمیایی خاصی هستند که از فرآورده خام طبیعی استخراج و سپس به عنوان دارو مصرف می شوند، مثل مورفین که از تریاک استخراج می شود و انسولین که از لوزالمعده گاو یا خوک به دست می آید. در مورد این گروه از داروها، برای کشف داروی جدید به سراغ طب سنتی کشورهای مختلف می روند. در طب سنتی، خواص گیاهان و فرآورده های مختلف جانوری شرح داده شده است. دانشمندان با روشهای علمی به بررسی آزمایشگاهی خواص ذکر شده در مواد خام می پردازند. این بررسیها ممکن است در شرایط خارج از بدن موجودات زنده (مثل بررسی اثرات ضد میکروبی در محیط های کشت) یا در شرایط داخل بدن (شامل بررسی اثر پس از کاربرد در جانوران آزمایشگاهی) انجام شوند. در صورتی که فرآورده خام، موثر تشخیص داده شود، به روشهای گوناگون ترکیبات مختلف موجود در آن را تفکیک و تخلیص می کنند و سپس می کوشند تا ساختار شیمیایی این ترکیبات خالص شده را (که به دست آوردن مقادیر ناچیزی از آنها اغلب مستلزم ساعتها کار طاقت فرساست) شناسایی کنند.

برای این کار از روشهای مختلف دستگاهی نظیر تهیه طیفهای تشدید مغناطیسی هسته (NMR)، طیف جرمی (MS)، طیف فرابنفش (UV) و فراسرخ (IR)، اثر بر نور قطبیده (چرخش نوری)، کروماتوگرافی با عملکرد بالا (HPLC) و... استفاده می شود. به این ترتیب با تلفیق مجموعه این مدارک که هر یک گوشه ای از اطلاعات ضروری را برای تعیین ساختار شیمیایی ماده فراهم می آورند و مقایسه آنها با ساختارهای شناخته شده، ساختار شیمیایی مواد مورد نظر را شناسایی می کنند. در مرحله بعد مجدد آزمونهای بررسی اثرات دارویی بر هر یک از ترکیبات خالص انجام می گیرد تا ترکیب موثر شناسایی و به عنوان ماده دارویی عرضه گردد.

داروهای نیمه صناعی
داروهای نیمه صناعی با ایجاد تغییرات شیمیایی بر داروهای طبیعی به دست می آیند. این تغییرات با هدف افزایش قدرت دارو، کاهش عوارض جانبی، بهبود خواص فیزیکی و شیمیایی و... انجام می شوند. گاه داوری به دست آمده از منابع طبیعی دارای نقایصی است که با انجام تغییرات جزئی روی ساختار شیمیایی آن می توان نقص موجود را برطرف کرد. مثلا پنی سیلین حاصل از قارچ پنی سیلیوم در اسید معده تخریب می شود و نمی توان آن را به صورت خوراکی مصرف کرد، ولی با انجام تغییراتی کوچک در گروههای جانبی هسته پنی سیلین، داروهای پادزی آموکسی سیلین، آمپی سیلین و پنی سیلین V به دست می آیند که نسبت به محیط اسیدی معده مقاومند و از راه خوراکی به مصرف می رسند.

برای دستیابی به داروهای جدید نیمه صناعی باید تغییراتی حساب شده و قاعده مند روی ساختار شیمیایی ماده طبیعی ایجاد کرد و سپس نتیجه این تغییرات را روی اثر دارو بررسی نمود. اینگونه مطالعات منجر به کشف "رابطه ساختمان و اثر" در یک ماده دارویی می شود. دارویی که از طبیعت به دست می آید، در بدن اثرات مختلفی دارد. برای مثال مورفین نمونه جالبی از این مطلب است. این دارو دارای اثرات ضد درد، تسکین دهنده سرفه، ایجاد یبوست، اعتیادآوری و... می باشد. محققان می کوشند تا با دستکاری در ساختار مورفین داروهایی تهیه کنند که هر یک از اثرات فوق را به تنهایی و بدون دارا بودن خاصیت اعتیاد آوری دارا باشند. در راستای این کوششها داروهای بوپرنورفین با اثر ضد درد عالی و اعتیادآوری اندک، دکسترومتورفان با اثر ضد سرفه و بدون اثر ضد درد و اعتیاد آوری و دیفنوکسیلات با اثر ضد اسهال، بدون اثر ضد سرفه و اعتیاد آوری خیلی جزئی ساخته شده اند.

داروهای صناعی
با پیشرفت علم شیمی، به ویژه دانش شیمی آلی وپیدایش روشهای گوناگون سنتز مواد، هم اکنون میلیونها ترکیب شیمیایی ساخته شده وجود دارند و بدون اغراق همه روزه دهها ترکیب جدید دیگر نیز ساخته می شوند. از میان این ترکیبات به طور تصادفی یا آگاهانه، موادی که دارای اثرات درمانی هستند، انتخاب می شوند. این گونه داروها را که به طریقه شیمیایی سنترشده اند، داروهای صناعی می نامند. برای مثال دانشمندی به نام دوما که به مطالعه روی رنگها مشغول بود، متوجه شد که گروهی از موشهای آزمایشگاهی که به طور اتفاقی نوعی رنگ قرمز به نام پرونتوسیل را خورده بودند، در برابر عفونت مقاومت یافته اند. با بررسی بیشتر خاصیت ضد باکتریایی رنگ فوق مشخص گردید و بر اساس آن گروهی از داروهای ضد باکتری به نام سولفونامیدها ساخته و عرضه شدند که از آن میان می توان به پادزیهای معروفی چون کوتریموکسازول و سولفاستامید اشاره کرد.

در گروه داروهای صناعی می توان برای درمان یک بیماری، اثر تمامی مواد شیمیایی شناخته شده را روی آن بررسی کرد. ولی با توجه به تعداد بیماریها و کثرت فراوان مواد شیمیایی این کار عملا غیر ممکن است. بنابراین با توجه به اینکه اثر یک ماده ناشی از ساختار شیمیایی آن است (رابطه ساختمان و اثر)، محققان حدس می زنند که ممکن است گروههای خاصی از مواد شیمیایی روی یک بیماری خاص موثر باشد. لازم به ذکر است که این حدس با توجه دقیق به ساز و کار بیماری و ساختار شیمیایی مواد و غالبا با استفاده رایانه انجام می گیرد. به این ترتیب اثر مواد مورد نظر را در آزمایشگاه روی آن بیماری آزمایش می کنند. ممکن است این بررسیها به کشف ماده ای موثر بیانجامند و یا اصلا بی نتیجه باشند. برای مثال داروی AZT که تا حدودی بر ویروس مولد بیماری ایدز موثر بوده است، به این شیوه یافت شد. AZT ماده ای بود که سالها قبل ساخته شده و کنار گذاشته شده بود تا اینکه در شمار ترکیبات مورد آزمایش روی ویروس ایدز انتخاب گردید و موثر بودن آن اثبات شد.

روش الگوبرداری از ساختمان بدن
راه دیگر کشف داروهای جدید، الگوبرداری از ساختمان بدن است. برای مثال هیستامین یکی از موادی است که به طور طبیعی در بدن ساخته می شود و در اندامهای مختلف کارهای مختلفی انجام می دهد. این ماده درپوست باعث خارش می شود، رگهای بینی و چشم را گشاد می کند، منجر به احتقان و عوارض ناشی از آن مثل آبریزش از بینی و سرخی چشم می گردد. در معده روی سلولهای کناری معده اثر کرده و تحریک ترشح اسید را باعث می شود. هیستامین در هر یک از این اندامها گیرنده مخصوص به خود را دارد که از این میان گیرنده های موجود در رگها و پوست (گیرنده های H1) با هم مشابهند و با گیرنده های موجود در جدار معده (گیرنده های H2) متفاوت می باشند. دانشمندان با در نظر گرفتن ساختار مولکولی هیستامین دو گونه از داروهای آنتی هیستامینی را طراحی کرده اند.

اینگونه داروها با اشغال گیرنده های هیستامینی به طور اختصاصی باعث مهار آنها و جلوگیری از تحریک می شوند. گروه اول داروهای آنتی هیستامینی هستند که در مواردی نظیر سرماخوردگی همراه با آبریزش بینی و یا خارش بکار می روند و اثری روی معده ندارند، از جمله داروهایی نظیر کلرافنیرامین، پرومتازین، هیدروکسی زین، پیریلامین و غیره. گروه دوم آنتی هیستامینهایی هستند که گیرنده های هیستامینی معده را مهار می کنند و به دنبال آن باعث مهار ترشح اسید می شوند. این گروه در درمان زخمهای معده و اثنی عشر مورد استفاده قرار می گیرند مثل سایمتیدین، رانیتیدین، فاموتیدین و غیره. کشف اثرات درمانی یک ترکیب شیمیایی، تازه آغاز راهی ست که ممکن است سالیان سال به طول بیانجامد.

مراحل بررسی ایمنی دارو
نکته در اینجاست که یک ماده دارویی همانطور که اثرات درمانی از خود نشان می دهد، ممکن است دارای اثرات مخرب و سمی دیگری نیز باشد. برای اطمینان از ایمنی کاربرد دارو در انسان ترکیبات شناسایی شده، باید از 4 مرحله آزمون و بررسی، با موفقیت بگذرند:

مرحله اول
آزمون بی خطر بودن و سمیت دارو قبل از کاربرد بالینی آن است. در این مرحله که 2 تا 3 سال به طول می انجامد اثرات دارو روی جانوران مختلف و جنینی جانوران باردار بررسی می شود. امروزه سعی می شود از شیوه های کشت بافتی و نمونه سازی رایانه ای برای کاهش کاربرد جانوران آزمایشگاهی در این مرحله استفاده شود، .ولی ارزش پیش بینی کننده این روشها هنوز بسیار محدود است. آزمون سمیت پیش بالینی به ازای هر داروی موفق عرضه شده به بازار به طور متوسط حدود 41 میلیون دلار خرج بر می دارد و ممکن است تحلیل اطلاعات به دست آمده تا 5 سال زمان ببرد. اگر ماده دارویی در حیوانات و جنین آنها اثر سوئی نشان ندهد، وارد مرحله بعدی می شود.

مرحله دوم
مرحله ارزیابی دارو در انسان است که طی آن سرنوشت دارو در بدن افراد سالم داوطلب و اثر بدن بر دارو (فارماکوکینتیک) مورد بررسی قرار می گیرد. این مرحله نیز ممکن است حدود 2 سال به طور بیانجامد و معمولا به سبب وجود قوانین سخت در مورد آزمون داروهای جدید روی انسان در کشورهای پیشرفته، با دشواریهای خاصی مواجه است. اگر دارو در این مرحله نیز با مشکل خاصی مواجه نشود، به مرحله سوم راه می یابد.

مرحله سوم
این مرحله که 3 تا 5 سال به طول می انجامد، دارو به تعداد معدودی از بیماران داده می شود تا اثرات آن روی بیماری در انسان مشخص شود. در صورتی که دارو در این مرحله نیز نتایج مطلوبی به دست دهد، مجوز ورود به بازار را دریافت خواهد کرد و در سطح وسیع عرضه می شود. از این پس دارو در بوته آزمون چهارم یا مرحله پس از فروش قرار می گیرد.

مرحله چهارم
در این مرحله عکس العمل نژادها و گروههای مختلف جمعیتی در برابر دارو مورد ارزیابی قرار می گیرد و متخصصان پزشکی در سراسر دنیا در صورت مشاهده هر گونه عارضه ای آن را به سازمان بهداشت جهانی گزارش می دهند. در صورت مضر تشخیص داده شدن دارو، بسرعت آن را از سطح بازار دارویی جمع آوری می کنند. بر این اساس همه ساله از بین ترکیبات مختلفی که دارای اثرات درمانی می باشند، در هر مرحله تعداد زیادی از انها به دلایل مختلف از گردونه پژوهش خارج می شوند و از ادامه مرحله بعدی تحقیق باز می مانند. همچنین داروهای بسیاری با مشخص شدن اثرات سوء آنها، پس از توزیع وسیع از فهرست داروهای رایج حذف می شوند و داروهای متعددی نیز همواره در شرف حذف هستند، برای مثال می توان به داروی دی پیرون یا نوارلژین اشاره کرد که به دلیل عوارض خونی شدید، امروزه دیگر کاربردی ندارد.

به این ترتیب تخمین زده می شود که برای عرضه هر داروی جدید به بازار حدود پنج تا ده هزار مولکول جدید ساخته و بررسی می شوند و هزینه ای بالغ بر 240 میلیون دلار صرف می گردد.

عوارض جانبی و اثرات ناخواسته داروها
با وجود مراحل متعدد و موشکافانه بررسی ایمنی کاربرد مواد دارویی و قوانین سخت دریافت مجوز برای تولید و توزیع گسترده، داروها عاری از اثرات ناخواسته نیستند. برخی از این عوارض که خطرات کمتری دارند ناشی از گسترش و تشدید اثرات شناخته شده دارو می باشند و قابل پیش بینی هستند، ولی گروه دیگر ممکن است تا زمانی که دارو به طور گسترده و به مدت طولانی وارد بازار دارویی نگردیده است، شناسایی نشوند. این گروه از اثرات خطرناکترند و بنابراین آگاهی از آنها برای پزشک اهمیت دارد. برخی از واکنشهای این گروه جنبه آلرژیک (حساسیت زا) دارند و برخی دیگر نیز که به واکنش ایدیوسنکراتیک موسومند، دارای ریشه های وراثتی می باشند.

ایدیوسنکرازی در اصطلاح به هر گونه واکنش پذیری غیر عادی با منشا ژنتیکی نسبت به عوامل شیمیایی اطلاق می شود. این واکنشها ممکن است به صورت حساسیتهای بسیار شدید و گاه مرگبار نسبت به دوزهای اندکی از یک دارو و یا عدم پاسخدهی حتی نسبت به دوزهای بسیار بالای دارو آشکار شوند. برای مثال حدود 10 درصد از مردان سیاهپوست بر اثر نقص ژنتیکی آنزیمی به نام گلوکز 6- فسفات دهیدروژناز (G6PD) با دریافت داروی پریماکین دچار نابودی شدید گلبولهای قرمز و کم خونی خطرناک حاصل از آن می شوند. در مقابل گروهی از افراد به دلیل اختلاف ژنتیکی گیرنده های دارویی خود، نسبت به عملکرد ضد انعقادی داروی وارفارین مقاومت دارند.