اکثریت قریب به اتفاق راکتورهای هسته ای از ایزوتوپ اورانیوم 235 به عنوان سوخت استفاده می کنند. با این حال این ایزوتوپ تنها 0.7 درصد از اورانیوم طبیعی استخراج شده را تشکیل می دهد و بنابراین باید از طریق فرآیندی به نام غنی سازی مقدار آن در واحد حجم افزایش یابد. این باعث افزایش غلظت اورانیوم 235 از 0.7 درصد به بین 3 تا 5 درصد می شود که در اکثر راکتورها از این میزان استفاده می شود.
تعداد کمی از راکتورها، از جمله راکتورهای CANDU در کانادا، از اورانیوم طبیعی تغذیه می کنند، که نیازی به غنی سازی ندارد.فرآیند غنی سازی نیاز به اورانیوم به شکل گازی دارد. این امر از طریق فرایندی به نام تبدیل به دست می آید که در آن اکسید اورانیوم به یک ترکیب متفاوت (هگزافلورید اورانیوم) تبدیل می شود که در دماهای نسبتاً پایین به صورت گاز است.
هگزا فلوراید اورانیوم به داخل سانتریفیوژها تغذیه می شود که در آن هزاران لوله عمودی که با سرعت در حال چرخشند اورانیوم 235 را از ایزوتوپ کمی سنگین تر اورانیوم 238 جدا می کنند. سانتریفیوژها اورانیوم را به دو جریان جدا می کنند: یک جریان غنی شده با اورانیوم 235 است. دیگری شامل "دم ها"، حاوی غلظت کمتر اورانیوم 235 و معروف به اورانیوم تهی شده (DU) (depleted uranium)، است.
به منظور اطمینان از این که واکنش هسته ای با سرعت مناسب انجام می شود، راکتورها دارای سیستم هایی هستند که واکنش هسته ای و تولید حرارت را تسریع کند یا متوقف نماید. این کار معمولاً با میله های کنترلی انجام می شود که معمولاً از مواد جذب کننده نوترون مانند نقره و بور ساخته شده اند.